11 badań klinicznych, które będą kształtować medycynę w 2023 r. - tłumaczenie artykułu z Nature

Wrzucam artykuł z Nature: "11 clinical trials that will shape medicine in 2023" przetłumaczony automatycznie przez DeepL

TUTAJ LINK ORYGINALNY - https://www.nature.com/articles/s41591-022-02132-3?

Nature Medicine prosi czołowych badaczy o wskazanie swoich najlepszych badań klinicznych na rok 2023, od badań przesiewowych raka szyjki macicy i prostaty po nowe leki na chorobę Parkinsona i Alzheimera.

Rok 2022 był rokiem rollercoastera dla biofarmacji, ponieważ musiała ona stawić czoła ogólnobranżowemu spowolnieniu i niepowodzeniom w badaniach klinicznych na późnym etapie, jak również przełomom i zatwierdzeniom regulacyjnym.

COVID-19 nadal zakłóca niemal wszystkie aspekty infrastruktury badań klinicznych, od rekrutacji pacjentów po łańcuchy dostaw, ale pomimo tego rok 2023 obiecuje przynieść wiele nowych odczytów z różnych gałęzi medycyny (Tabela 1).

https://www.nature.com/articles/s41591-022-02132-3/tables/1 - link do tabeli

Zapytaliśmy 11 czołowych ekspertów o ich najlepsze badania kliniczne, które warto obserwować w nadchodzącym roku.

Lek na cukrzycę w chorobie Parkinsona

Roger Albin: Zarówno z punktu widzenia czysto naukowego, jak i praktyki klinicznej, badanie fazy 3 dla eksenatydu w chorobie Parkinsona jest bardzo atrakcyjnym badaniem. Jego dużą zaletą jest to, że jest to lek reutylizowany, który jest już szeroko stosowany u starszych pacjentów. Gdyby wynik był pozytywny, to jest to coś, co naprawdę można by w bardzo praktyczny sposób zaadoptować do praktyki klinicznej. Lek miał rozsądne dane przedkliniczne i pewne obiecujące dane fazy 2, a w świecie choroby Parkinsona, w którym nie ma modelu zwierzęcego dla naprawdę wielkiej ważności predykcyjnej, jest to prawdopodobnie o tyle dobre, o ile się dostaje. Społeczność szuka jasnych wyników, pozytywnych lub negatywnych. Jasna pozytywna odpowiedź byłaby świetna, ale jasna negatywna odpowiedź jest właściwie równie ważna.

Roger Albin jest profesorem neurologii i współdyrektorem Kliniki Zaburzeń Ruchowych w Departamencie Neurologii na Uniwersytecie Michigan Medical School.

ADC na raka jajnika

Robert L. Coleman: Najbardziej zbliżającym się i najważniejszym wynikiem badania spodziewanym w mojej dziedzinie w 2023 roku jest mirvetuximab soravtansine, firmy ImmunoGen. Otrzymał on przyspieszone zatwierdzenie przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) 14 listopada na podstawie wyników badania jednoramiennego, do którego włączono 106 pacjentek z platynoopornym rakiem jajnika, których guzy wykazywały wysoką ekspresję receptora folianowego-α i które były leczone maksymalnie trzema wcześniejszymi schematami, z których przynajmniej jeden zawierał bevacizumab (Avastin).

W ramach przyspieszonego zatwierdzenia sponsor może wprowadzić swój lek na rynek we wskazaniu zaakceptowanym przez FDA - w tym przypadku u pacjentek z nawrotowym, platynoopornym rakiem jajnika. Aby lek mógł przejść z przyspieszonego zatwierdzenia do zwykłego zatwierdzenia, należy przeprowadzić badanie potwierdzające, które potwierdzi ogólne bezpieczeństwo i skuteczność interesującego nas środka. W tym przypadku wstępne wyniki potwierdzającego badania fazy 3 MIRASOL są spodziewane na początku 2023 roku.

Ten lek to koniugat przeciwciała z lekiem (ADC); środki te są już stosowane w leczeniu kilku guzów litych i płynnych, ale jest to pierwszy dla raka jajnika. Będzie on dostosowany do towarzyszącego testu diagnostycznego, który odzwierciedla ekspresję w guzach wymaganą do zakwalifikowania się do badania klinicznego. Spodziewamy się, że około jedna trzecia pacjentek z nawrotowym, platynoopornym rakiem jajnika będzie miała wysoką ekspresję receptora folianowego-α. Pole ADC rozwija się szybko, z trastuzumabem deruxtecan zatwierdzonym w kwietniu 2022 roku do stosowania przeciwko rakowi piersi, ale minęło dużo czasu, odkąd nowy środek cytotoksyczny został zatwierdzony dla raka jajnika. Wśród terapii dla nowotworów ginekologicznych jest to dopiero drugi ADC zatwierdzony do tej pory, po Tisotumab vedotin (we wrześniu 2021) dla pacjentek z nawrotowym, wcześniej leczonym rakiem szyjki macicy. Teraz mamy już jeden w raku jajnika. Kilka innych ADC jest w fazie rozwoju, a pomyślne zatwierdzenie zapewni solidne ramy dla badań klinicznych oceniających nowatorskie kombinacje w kilku ustawieniach chorobowych.

Robert L. Coleman jest dyrektorem naukowym w US Oncology Research.

CRISPR-Cas9 dla dystrofii mięśniowej

Simone Spuler: Mięśniowe komórki macierzyste to jedyne komórki, które mogą regenerować mięśnie. U pacjentów z genetyczną dystrofią mięśniową, w której mięśnie marnieją z powodów genetycznych, te komórki macierzyste niosą mutacje, ale te mutacje można teraz skorygować za pomocą CRISPR-Cas9 i innych narzędzi. Korekta komórek macierzystych mięśni oznacza, że mięśnie mogą być odbudowane, co wcześniej nie było możliwe w tych dystrofiach mięśniowych.

Dystrofie mięśniowe to grupa około 50 różnych chorób, które prowadzą do tego, że młodzi ludzie i dzieci tracą zdolność chodzenia lub oddychania, a w ciągu kilku lat stają się osobami poruszającymi się na wózku inwalidzkim. Pracujemy nad skorygowanymi komórkami macierzystymi mięśni zdolnymi do odbudowy mięśni i będziemy to testować w badaniu zwanym bASKet. W próbie bASKet są dwa główne pytania. Pierwsze dotyczy bezpieczeństwa. Chcielibyśmy się upewnić, że z pacjentami nie dzieje się nic, co pogarsza przebieg choroby, np. włącza się gen kodujący supresor guza. Wykonujemy wszelkiego rodzaju przedkliniczne testy bezpieczeństwa, aby wykluczyć taką możliwość. Nowe białka będą wytwarzane przez te komórki macierzyste, które prawdopodobnie nie były widziane przez układ odpornościowy pacjenta, więc mógłby on zaatakować to obce białko. Naprawione komórki wstrzykniemy pacjentowi w sposób autologiczny i sprawdzimy kilka miesięcy później, czy powstały nowe mięśnie. Drugie pytanie, którym się zajmujemy, dotyczy poprawy klinicznej. Jest to coś, o co poprosiły nas agencje regulacyjne. Mamy nadzieję mieć pierwsze dane kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia pacjentów w czerwcu i lipcu 2023 roku.

Simone Spuler kieruje grupą badawczą w zakresie miologii oraz Poradnią Zaburzeń Mięśniowych w Centrum Badań Eksperymentalnych i Klinicznych, wspólnej instytucji utworzonej przez Centrum Maxa Delbrücka i Charité-Universitätsmedizin, w Berlinie, w Niemczech.

Badania przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy u osób zaszczepionych

Karen Canfell: Szczepionki profilaktyczne przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV), wprowadzone po raz pierwszy 15 lat temu, chronią kobiety przed rakiem szyjki macicy i są obecnie rutynowo oferowane młodym dziewczętom w większości krajów o wysokich dochodach. W miarę upływu czasu coraz więcej kobiet, które zostały zaszczepione jako dziewczynki, kwalifikuje się do badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy, dlatego ważne jest zrozumienie najskuteczniejszych metod badań przesiewowych w zaszczepionej populacji. Badanie to jest ważne, ponieważ jest to pierwsze na dużą skalę randomizowane badanie kontrolowane na skalę międzynarodową, które będzie oceniać pierwotne badania przesiewowe w kierunku HPV w populacji, która jest silnie zaszczepiona przeciwko HPV. Wyniki z wtórnej randomizacji pozwolą ocenić nowsze metody postępowania z kobietami HPV-dodatnimi, co będzie ważne dla programów badań przesiewowych szyjki macicy, które przechodzą na pierwotne badania HPV. Badanie COMPASS ocenia również nowe platformy testowe HPV nowej generacji i technologie do badań triage, które powinny poprawić ogólną wydajność badań HPV na poziomie programu.

Karen Canfell jest przewodniczącą Komitetu Badań Przesiewowych i Immunizacji Raka przy Cancer Council Australia.

Dieta śródziemnomorska dla utraty wagi

Jordi Salas Salvadó: W żadnym badaniu nie wykazano, że utrata i utrzymanie masy ciała przy zastosowaniu zdrowej diety o obniżonej wartości energetycznej oraz aktywności fizycznej obniża ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u osób z nadwagą lub otyłością. Badanie Look AHEAD w USA, prowadzone u osób z cukrzycą, zostało przerwane z powodu braku skuteczności w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności po około 10 latach obserwacji, pomimo uzyskania istotnych różnic między interwencjami w długoterminowej utracie masy ciała.

Postawiliśmy hipotezę, że intensywny program interwencji w zakresie stylu życia ukierunkowany na utratę masy ciała i oparty na tradycyjnej diecie śródziemnomorskiej jest trwałym, długoterminowym podejściem do osiągnięcia utraty masy ciała u dorosłych z nadwagą i otyłością, a osiągnięte zmiany stylu życia będą miały korzystny wpływ na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Jordi Salas Salvadó jest profesorem żywienia na Uniwersytecie Rovira i Virgili w Hiszpanii.

Bezpieczne leczenie śpiączki

Olaf Valverde: W 2023 roku otrzymamy kompletne wyniki naszych badań klinicznych nad przełomowym, całkowicie doustnym, bezpiecznym lekiem do leczenia odmiany śpiącej choroby wywoływanej przez Trypanosoma brucei rhodesiense. Znana również jako ludzka trypanosomoza afrykańska, ta zaniedbana choroba pasożytnicza przenoszona przez ukąszenie muchy tse tse powoduje ciężkie zaburzenia neuropsychiatryczne. W przeciwieństwie do T. brucei gambiense, dla którego ludzie są uważani za główny rezerwuar, T. brucei rhodesiense jest wysoce zoonotyczna, a zwierzęta i zwierzęta gospodarskie są uważane za główny rezerwuar. Występuje endemicznie we wschodniej i południowej Afryce, szybko się rozwija i może zabić w ciągu kilku tygodni lub miesięcy, jeśli pozostanie nieleczona.

Przez dziesiątki lat lekarze w krajach endemicznych musieli leczyć śpiączkę za pomocą melarsoprolu, pochodnej arsenu tak toksycznej, że zabijała 5% pacjentów. Nasza organizacja rozpoczęła opracowywanie serii ulepszonych leków, a w 2018 roku zarejestrowała feksoidazol, bezpieczny i skuteczny pierwszy lek całkowicie doustny na wariant choroby wywołany przez T. brucei gambiense. Ale w przypadku pacjentów z wariantem wywołanym przez T. brucei rhodesiense, lekarze nadal muszą stosować przerażający melarsoprol w zaawansowanych przypadkach. W tym badaniu klinicznym oceniana jest skuteczność feksoidazolu w przypadku śpiączki wywołanej przez T. brucei rhodesiense, w porównaniu ze skutecznością istniejących leków - melarsoprolu i suraminy. Pełne wyniki zostaną przedstawione Europejskiej Agencji Leków w 2023 roku i spodziewamy się, że otrzymamy pozytywną opinię.

Olaf Valverde jest liderem projektu klinicznego w zespole ds. ludzkiej trypanosomiozy afrykańskiej w ramach inicjatywy Drugs for Neglected Diseases.

Krążące komórki nowotworowe

Nicola Aceto: Moje laboratorium interesuje się przerzutami. Ponad 90% osób z rakiem umiera, gdy dochodzi do przerzutów. Jest to duży nierozwiązany problem. Niedawno odkryliśmy, że przerzuty są napędzane głównie przez skupiska krążących komórek nowotworowych (CTC), które są wielokomórkowymi agregatami komórek nowotworowych, które odchodzą od istniejącego guza, krążą w krwiobiegu, a następnie tworzą przerzuty. Odkrycie to podważyło dominujący dogmat w dziedzinie przerzutów, ponieważ jeszcze kilka lat temu sądzono, że przerzuty zachodzą pojedynczo. Dzięki nowym technologiom mogliśmy wreszcie zbadać próbki krwi od pacjentów i w modelach zwierzęcych, co pozwoliło nam zidentyfikować skupiska CTC.

Odkryliśmy również, że istnieją leki, takie jak digoksyna, które mają zdolność do dysocjacji tych komórek i rozpuszczania skupisk, co wyłącza przerzuty w modelach przedklinicznych. Obecnie przeprowadziliśmy małe badanie fazy 1 jako dowód na istnienie mechanizmu. Przesiewamy krew pacjentek z zaawansowanym przerzutowym rakiem piersi, a gdy znajdziemy skupiska CTC, podajemy pacjentkom lek przez 3 tygodnie, w tym czasie mierzymy obfitość i cechy skupisk. Digoksyna to znany lek stosowany w leczeniu chorób serca, ale ma ten piękny efekt uboczny. Jeśli badania zakończą się sukcesem, przewidujemy stworzenie ulepszonych cząsteczek dysocjujących klastry, zdolnych do ich pełnego rozpuszczenia i zaprojektowanych specjalnie do leczenia raka. Jest to kolejny ambitny cel: stworzenie nowej metody leczenia nowotworów, której celem jest zablokowanie rozprzestrzeniania się raka.

Nicola Aceto jest profesorem nadzwyczajnym onkologii molekularnej na ETH Zurich.

Lecanemab na chorobę Alzheimera

Allan Levey: W 2023 roku spodziewam się zobaczyć więcej recenzowanych publikacji i danych dotyczących lecanemabu, badanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko protofibrylom amyloidu-β, w leczeniu łagodnych zaburzeń poznawczych w chorobie Alzheimera. Producent leku, firma Eisai, ogłosiła pod koniec września pozytywne wyniki z dużego globalnego badania klinicznego fazy 3 Clarity AD, potwierdzającego działanie lecanemabu. Widzieliśmy obszerne dane dotyczące lecanemabu na kongresie Clinical Trials on Alzheimer's pod koniec listopada i na początku grudnia 2022 roku, a przełomowa publikacja w New England Journal of Medicine ukazała się 29 listopada 2022 roku.

Wiele danych zostało udostępnionych do kontroli i niezależnych, wtórnych analiz wraz z publikacją. Oczekuje się, że do końca marca 2023 r. firma Eisai złoży wniosek do FDA o tradycyjne zatwierdzenie w USA oraz wnioski o dopuszczenie do obrotu w Japonii i Europie. Jest to pivotalne badanie fazy 3, które większość ekspertów uważa za ogromny game-changer dla tej dziedziny. W chorobie Alzheimera nie ma terapii modyfikujących chorobę, których skuteczność jest jednoznacznie potwierdzona (aducanumab został zatwierdzony, mimo niepewnej skuteczności klinicznej). Do niedawna brakowało dowodów na modyfikację choroby, mimo że przez wiele lat branża skupiała się na terapiach opartych na amyloidzie.

W przypadku tego nowego badania lecanemabu, wyniki badania fazy 3 wykazują znaczące zmniejszenie progresji klinicznej, potwierdzając wyniki wcześniejszego badania fazy 2. Wszystkie pierwotne i wtórne punkty końcowe, w tym nasilenie otępienia, poznanie i zdolności funkcjonalne, zostały spełnione. Drugą kwestią jest to, że bezpieczeństwo było ogromnym problemem w przypadku poprzednich terapii, którym przyznano przyspieszone zatwierdzenie. Wyniki dla lecanemabu wskazują, że jego bezpieczeństwo jest znacznie lepsze, chociaż występowały zdarzenia niepożądane. To są powody, dla których jest to zmiana gry. Dodatkowe ważne spostrzeżenia zostaną uzyskane na temat wielkości i czasu trwania korzyści oraz bardziej smakowitej i skalowalnej formy dawkowania podskórnego, gdy więcej danych i analiz zostanie opublikowanych w 2023 roku.

Allan Levey jest profesorem i przewodniczącym Wydziału Neurologii w Szkole Medycyny Uniwersytetu Emory oraz dyrektorem Centrum Badań nad Chorobą Alzheimera Uniwersytetu Emory Goizueta.

Szczepienie COVID-19 a HIV

Glenda Gray: W grudniu 2021 r. rozpoczęliśmy badanie, w którym zapiszemy prawie 14 500 uczestników w ponad 50 klinikach badawczych w ośmiu krajach Afryki Subsaharyjskiej. Wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy 3 Ubuntu oceni skuteczność szczepionki mRNA-1273 (Moderna) przeciwko COVID-19 u dorosłych zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub z innymi chorobami współistniejącymi, które zwiększają ryzyko ciężkiej postaci COVID-19. Badanie to obejmie mniejszą liczbę osób HIV-negatywnych.

Istnieje pilna potrzeba scharakteryzowania zakażenia i klirensu wirusowego u osób z obniżoną odpornością, co będzie oceniane w naszym badaniu. Wyniki, których spodziewamy się w 2023 r., powinny wskazać, ile dawek szczepionki jest potrzebnych u osób dorosłych żyjących z HIV, a także u osób dorosłych z innymi stanami zdrowia, które mogą narażać je na ryzyko wystąpienia ciężkiej postaci COVID-19. Oczekujemy również danych na temat tego, czy osoby, które zostały zakażone koronawirusem SARS-CoV-2, a więc prawdopodobnie mają pewną odporność, potrzebują tylu dawek szczepionki, co osoby bez wcześniejszego zakażenia. Chcemy też wiedzieć, czy oryginalna szczepionka Moderna jest gorsza od nowej, dwuwartościowej, która zawiera białko kolca z niepokojącego wariantu SARS-CoV-2. To bezpośrednie porównanie mRNA-1273 ze szczepionką dwuwalentną powinno dać nam wgląd w użyteczność szczepionek specyficznych dla danego wariantu. Mamy nadzieję, że kiedy te wyniki zostaną opublikowane w przyszłym roku, pomogą dopracować optymalną strategię szczepionki i najlepszy schemat dla osób zakażonych HIV.

Glenda Gray jest prezesem i dyrektorem generalnym Rady Badań Medycznych Republiki Południowej Afryki.

Edycja genów w chorobie sierpowatej

Luigi Naldini: Wszyscy czekamy na pierwsze długoterminowe dane dotyczące strategii edycji genów w chorobie sierpowatej i talasemii. Pojawiły się wstępne doniesienia o skutecznej edycji. Kluczowym pytaniem jest, czy te przeszczepy genów pozostają stabilne. Widzieliśmy bardzo bezpieczne stabilne długoterminowe przeszczepy komórek macierzystych traktowanych wektorami lentiwirusowymi i przedłużone bezpieczeństwo, ale czy tak samo będzie w przypadku narzędzi do edycji genów?

Być może już niedługo, bo w 2023 roku, zobaczymy wyniki okresowe wieloośrodkowego badania choroby sierpowatej w zakresie edycji genów sponsorowanego przez CRISPR Therapeutics i Vertex Pharmaceuticals. Jest to jednoramienne, otwarte, wieloośrodkowe, jednodawkowe badanie fazy 1/2/3 u osób z ciężką chorobą sierpowatą. W badaniu oceniane jest bezpieczeństwo i skuteczność autologicznych zmodyfikowanych CRISPR-Cas9 ludzkich krwiotwórczych komórek macierzystych i progenitorowych CD34+. Uczestnicy otrzymują pojedynczą infuzję tych komórek przez centralny cewnik żylny. Najwyższym wynikiem zainteresowania byliby uczestnicy, którzy nie doświadczyli żadnego ciężkiego kryzysu naczyniowo-okluzyjnego przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy. Kluczowe będzie sprawdzenie długoterminowej stabilności i poliklonalnego składu przeszczepu bez pojawienia się zdarzeń niepożądanych. Poza tym, to na co czekamy, to pierwsze testy kliniczne tego, co nazywamy "zapisywaniem" genów; czyli poprawianie mutacji genetycznych poprzez wprowadzanie edycji dłuższych sekwencji, co nie zostało jeszcze osiągnięte klinicznie. My i inni aktywnie pracujemy nad tym ściśle.

Luigi Naldini jest profesorem biologii komórki i tkanki oraz terapii genowej i komórkowej w San Raffaele University School of Medicine, a także dyrektorem naukowym San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy, Mediolan, Włochy.

Zmniejszenie szkodliwości badań przesiewowych w kierunku raka prostaty

Anssi Auvinen: Dowody dotyczące badania na obecność markera PSA (prostate-specific antigen) są pełne konfliktów, ponieważ badanie może wykrywać raka prostaty, ale kosztem leczenia nowotworów o niewielkim zagrożeniu dla zdrowia. Naszym celem jest wykrywanie tylko klinicznie istotnego, agresywnego raka gruczołu krokowego, przy jednoczesnym zminimalizowaniu rozpoznawania klinicznie nieistotnych nowotworów o niskim ryzyku, które stanowiłyby nadrozpoznawalność (co oznacza, że nie uległyby progresji nawet w przypadku pozostawienia ich niewykrytych i nieleczonych). Poprzednie badanie wykazało korzyści porównywalne z innymi programami badań przesiewowych, ale chcieliśmy włożyć więcej wysiłku w wykorzystanie najnowszych osiągnięć w celu zmniejszenia szkód, w tym nadmiernej diagnostyki i niepotrzebnych biopsji.

Anssi Auvinen jest profesorem nauk o zdrowiu na Uniwersytecie w Tampere, Finlandia.

#nauka #ciekawostki #biologia #medycyna #gruparatowaniapoziomu #nature